扎克伯格在他的哈佛宿舍內，於2004年2月4日發起了Facebook。不過更早啟迪他的Facebook觀念的，是2002年他從Phillips Exeter學院畢業時，當時一个名為「The Photo Address Book」的。學生們稱其為「The Facebook」。這樣以照片為核心的網站，大大拓展了許多私校學生的交流，學生們可以列出彼此的基本資料，比如班級、學年、交友偏好、電話號碼等。
在哈佛時期，扎克伯格才決心要發起Facebook，並且獲得室友達斯廷·莫斯科維茨的支持。他們第一波合作對象是斯坦福大學、達特茅斯學院、哥倫比亞大學、紐約大學、康乃爾大學、宾夕法尼亚大学、布朗大學、耶魯大學。
之後，扎克伯格跟莫斯科維茨與一些朋友搬到加州的帕羅奧圖，他們把一間小房子改成辦公室，稍後與Napster共同創辦人西恩·帕克偶遇，並邀請他同住。一個夏天以後，扎克伯格通過西恩·帕克邀約到彼得·泰爾來投資他的公司[21]，此時約為2004年中。根據扎克伯格的回憶，雖然團隊打算回哈佛，但最後還是留在加州。他們也拒絕了一些人想購買Facebook。2007年扎克伯格在訪談中解釋原因：「不是因為錢的因素。對我與我的同伴而言，最重要的就是要創造人際之間公開的資訊管道。如果媒體公司拥有了這個所有權，對我一點都不好。」
他在2010年受「連線」雜誌訪談時表示，他還在為相同的目標在努力：「我最關心的就是，如何讓世界更開放。」在2009年4月，扎克伯格把Facebook的財務策略規劃，交給前網景財務長彼得·库里（英语：Peter Currie (businessman)）。
在2010年7月21日，扎克伯格宣布他的網站會員已經達5億人。在問到未來的發展策略時，他表示：「如果我們觀察我們網頁平均的廣告搜尋率，其實點擊率才是我們網頁的10%。但它被要求要升到20%。……要做這件事情不難，但是我們不想這麼做，我們已經賺夠了。的確，我想說的是，我們正走在我們想走的路上。」
《名利场》（Vanity Fair）雜誌在2010年把扎克伯格列為「資訊時代中最有影響力」的第一人。扎克伯格在2009年時排行還是第23。2010年，扎克伯格也被New Statesman的世界50大影響力年度調查選為16名。
2012年5月18日，Facebook通過首次公開募股正式在納斯達克上市，募集資金160亿美元，成為美國歴史上第三大首次公開募股案例。
2014年的祖克柏
2013年12月19日，facebook（fb）創辦人及首席執行官扎克伯格散貨套現交稅。外電報道，朱克伯格將出售4140萬股facebook，涉資23億美元（約178億港元），完成交易後，朱克伯格具有投票權的持股量，將由58.8%下降至56.1%。
2014年10月22日，马克·扎克伯格訪問清華大學经济管理学院經管課堂，以頗為流利但仍不熟練的普通话向學生進行心得分享與提問[22]。此外，他还会见了清华大学校长，参加了清华大学经济管理学院顾问委员会全体会议，并以该委员会外籍委员身份与蒂姆·库克等人一起在中南海紫光阁会见与清华大学经管学院顾问委员会名誉委员、中共中央政治局常委王岐山[23]。
2017年5月25日，扎克伯格受邀至哈佛大學本科生畢業典禮演講，敘述了他在哈佛學生時期創立Facebook的歷程。並鼓勵畢業生在尋找自己人生目標時，不忘透過社區建設和服務去努力創造一個「人人都有意義宗旨的世界」。[24]